Introducción

El día 2 de Diciembre de 1999 la prestigiosa revista científica Nature publicaba un trabajo colaborativo que informaba a la comunidad científica de la secuenciación del cromosoma 22 del cariotipo humano.

La trisomía del cromosoma 22 es un desorden en el cual hay tres copias del cromosoma 22 en lugar de solo dos. Es un caso frecuente de aborto espontáneo durante el primer trimestre de embarazo, siendo muy poco frecuente la duración del segundo trimestre y el nacimiento en vida. Este desorden se encuentra en individuos con una copia extra del cromosoma 22 en algunas o todas las células de su cuerpo. Hay una gran cantidad de patologías asociadas a la trisomía del cromosoma 22.

La trisomía 22 es un síndrome poco frecuente (se observa en 1/30.000-1/50.000 nacidos vivos), aunque se encuentra en el 6% de los especímenes estudiados en los abortos  espontáneos. Los sujetos vivos afectados de esta trisomía presentan retraso mental grave (100%), anomalías cardíacas (83%), anomalías renales (82%) o anomalías genitales (89%).

Fuente:
-Clinical and molecular studies in full trisomy 22: further delineation of the phenotype and review of the literature. Bacino CA1, Schreck R, Fischel-Ghodsian N, Pepkowitz S, Prezant TR, Graham JM Jr.



David Blázquez Marcos

Historia e investigación

El interés clínico por las alteraciones morfológicas y numéricas del cromosoma 22 comenzó hace tan solo 40 años, cuando Nowell y Hungerford, mientras estudiaban el cariotipo de un paciente con leucemia crónica granulocítica, describieron un pequeño cromosoma 22, al cual se le dio el nombre de cromosoma Philadelphia (Ph1), sirviendo de recordatorio de la ciudad donde trabajaban dichos autores (EE.UU.).

En el año 1971 el Dr. Hsu identificó la trisomía del 22. Esta aberración cromosómica cursa con importantes características patológicas, tales como deficiencia mental severa, así como alteraciones del lenguaje y fenotipo dismórfico característico.

En el año 1965 DiGeorge describió el síndrome que lleva su nombre, que asocia una deficiencia inmunitaria mediada por células T, aplasia de timo, defectos cardíacos congénitos, etc.

                                   

Shprintzen describe en el año 1978 el síndrome velo-cardio-facial,dentro del cual se incluyen características anomalías faciales, alteraciones cardiovasculares, fisura palatina y anomalías del aprendizaje.

Con posterioridad, se demostró que más del 90% de los pacientes con síndrome de DiGeorge y el 75% de los afectos de síndrome velo-cardio-facial presentan microdelecciones 22q11.2.

En conclusión, el conocimiento de más del 97% de las unidades del ADN cromosómico 22 es la consecuencia de un amplio estudio colaborativo en el que han intervenido investigadores de la Universidad de Oklahoma (EEUU), del Centro Sanger(Inglaterra) y de la Universidad de Keio (Japón) y muchas otras.

Bibliografiía:
Trisomy 22: prenatal diagnosis – a case report K. Harding*, J. Freeman, W. Weston and  J. R. Smith Article first published online: 18 FEB 2003DOI: 10.1046/j.1469-0705.1995.05020136.x









David Blázquez Marcos.

Causas de la trisomía en el cromosoma 22

En lo referente a las causas de la patología que nos ocupa, trisomía del par 22, se hará un resumen de cómo pueden surgir este tipo de alteraciones cromosómicas en el reparto hereditario, pues no existe una razón específica que podamos catalogar como promotora de esta aneuploidía.

La trisomía como tal puede ser el resultado de un fallo durante la formación de un óvulo o un espermatozoide (célula sexual masculina), en la que un cromosoma adicional se introduce en la célula. Un óvulo y un espermatozoide se unen para formar un embrión. La trisomía también puede ser causada por un reordenamiento de los cromosomas en las células de la persona. Esto se conoce como desplazamiento y se hereda de uno de los progenitores. Cuantos más años tenga la madre, hay mayor probabilidad de tener hijos con trisomía.
Uno de estos posibles fallos que puede inducir la presencia de tres cromosomas en el genotipo del cigoto es lo que se conoce como disomía uniparental la cual hace referencia a la situación en la que las dos copias de un cromosoma provienen del mismo parental, debido a la no disyunción de los cromosomas durante la meiosis I del progenitor en cuestión. Este hecho sumado a la incorporación del correspondiente gameto del otro parental provoca la presencia de una trisomía.

Una vez realizada la breve descripción de factores y posibles causas de la alteración sobre la que versan estas líneas, pasamos a analizar de una forma más centralizada la trisomía del par 22. La trisomía 22 se considera incompatible con la vida. Se ha descrito en el 8-14% de los casos de abortos espontáneos causados por trisomías autosómicas, y es la segunda trisomía autosómica más frecuente tras la trisomía 16.

En los años setenta se publicaron los primeros casos de trisomía 22 en neonatos. En los últimos años se han estudiado algunos casos de trisomía 22 que corresponden citogenéticamente a duplicaciones de la parte distal del cromosoma 11q translocada a la parte proximal del cromosoma 22q. La trisomía 22 en mosaico sí es compatible con la vida. En estos casos se ha comprobado que el cariotipo sanguíneo en linfocitos es normal, pero el realizado en los fibroblastos cultivados procedentes de una muestra cutánea muestra la trisomía 22 en mosaico. Ésta puede estar asociada a un fallo ovárico con fenotipo que recuerda el síndrome de Turner-Ullrich.

Como se puede deducir de esto, no existe una causa específica o concreta que induzca el desarrollo de alteraciones de este tipo, la mayoría de individuos a los que se les diagnostica trisomía del par 22 son cigotos en formación que pueden haberla desarrollado por fallos tanto en el gameto masculino como femenino como acabamos de leer y para las que tampoco existe mayor explicación ni razón aparente, por translocaciones de otros cromosomas, etc.

Para poder minimizar el riesgo de surgimiento de alteraciones como la que aquí se describe (aunque no es una garantía ni mucho menos absoluta) se recomienda evitar cualquier tipo de relación posible con agentes mutágenos tanto de tipo químico, físico como biológico para minimizar las posibilidades de experimentar modificaciones en la información genética que eleven la tasa de mutaciones por encima de la natural.  


Pablo Álvarez Losada

Cariotipo, enfermedades relacionadas y casos clínicos

El cromosoma 22 es, tras el 23, el cromosoma más pequeño del que disponemos, abarcando 51 millones de pares de bases (pb) y constituyendo únicamente entre el 1,5 y el 2% del total de nuestro DNA y 545 genes  y 134 seudogenes de los 20000-25000 que tiene nuestro genoma.

Sin embargo, tiene una cierta importancia histórica debido a que, como mencionamos en la introducción, fue el primer cromosoma completamente secuenciado del Proyecto Genoma Humano.

Cariotipo de paciente con trisomía en el cromosoma 22

Si bien existe la posibilidad de que haya una trisomía completa (que normalmente causa la muerte del individuo durante el primer trimestre del embarazo), nos centraremos más en el caso de que se dé un fenómeno de mosaicismo, es decir, que sólo las células de algunos tejidos presenten dicha trisomía. Este tipo de trisomía dará lugar a una serie de patologías relacionadas con los genes que presenta dicho cromosoma:

Hipospadia

-Síndrome de Opitz G/BBB de tipo II: Esta patología es una enfermedad autosómica dominante que está relacionada con el gen localizado en la posición 22q11.2 que cursa con hipotelorismo, dificultad para tragar, defectos genitourinarios, especialmente hipospadias en hombres and retraso mental y en el desarrollo y defectos cardiacos congénitos. Normalmente, en los cromosomas 22 de los individuos con este síndrome encontramos un anillo.

Hemos encontrado estos síntomas en el caso [1].

-Síndrome velocardiofacial: Otra de las patologías más comunes en los pacientes con trisomía 22 es este síndrome relacionado con un gen también localizado en la región 22q11.21 que causa defectos cardiacos, dificultades en el aprendizaje o hipotonía faríngea.

Estos síntomas aparecen en el caso [2].

Por tanto, teniendo en cuenta todas estas enfermedades, podemos establecer una importante correlación entre la región 22q11 y las patologías asociadas a la trisomía del cromosoma 22 por lo que todas estas enfermedades se agrupan bajo el título de síndrome de deleción de 22q11.

Pacientes con síndrome de Emanuel

-Síndrome de Emanuel: El síndrome de Emanuel está íntimamente relacionado con la trisomía en el cromosoma 22 debida a la presencia de un cromosoma supernumerario que consiste en fragmentos del cromosoma 11 y del cromosoma 22. Este nuevo cromosoma se conoce como cromosoma derivado del 22, der (22).

Las personas con este síndrome normalmente heredan el cromosoma der (22) de un padre no afectado por la enfermedad que lleva una reorganización entre cromosoma 11 y cromosoma 22 llamada translocación balanceada en la que ni se gana ni se pierde material genético. En esta translocación no se pierde material genético. Los individuos con el síndrome de Emanuel heredarán una translocación desbalanceada.

Se puede relacionar también con un gen presente en la región 22q11.2 y provoca trastornos en el paciente tales como las hernias inguinales, mandíbulas anchas, estrabismo o estenosis de la aorta y la arteria pulmonar.

Podemos encontrar dichos síntomas en el caso [3]

Síndrome del ojo de gato: Es una enfermedad relacionada con el gen situado en la posición 22q11. Esta es una de las enfermedades más típicas relacionadas con la trisomía del cromosoma 22 debida a la presencia de un cromosoma supernumerario o extra.Esta enfermedad cursa con cataratas, colobomas (orificios en el iris), fusiones en las vértebras o retrasos en el desarrollo neuropsicológico.

Estos síntomas aparecen en el caso número [4]

-Cromosoma Filadelfia: El cromosoma filadelfia es un cromosoma surgido de la translocación cromosómica t (9; 22) (q34; q11) creando un nuevo gen híbrido denominado BCR/ABL que codifica para una isoforma de la tirosin kinasa. Este nuevo cromosoma suele estar relacionado con un tipo de leucemia denominado leucemia mieloide crónica que está relacionado con un desorden en la citogenética de células madre pluripotenciales lo que lleva a una afectación de las células de las estirpes mieloide, eritroide, megacariocítica y linfoide (entre los linfocitos, los B suelen ser los más afectados. Asimismo, un 10% de los pacientes con leucemia linfocítica aguda presentan también esta translocación.

Un ejemplo de esta enfermedad es el paciente con el caso clínico [5]

Formación del cromosoma Filadelfia

Paúl José Hernández Velasco

Bibliografía de casos clínicos

[1]: Heinrich T, Nanda I, Rehn M, Zollner U, Frieauff E, Wirbelauer J, Grimm T,Schmid M. Live-born trisomy 22: patient report and review. Mol Syndromol. 2013Jan;3(6):262-9. doi: 10.1159/000346189. Epub 2013 Jan 11. PubMed PMID: 23599696; PubMed Central PMCID: PMC3569106

[2]: Shprintzen RJ, Goldberg RB, Young D, Wolford L. The velo-cardio-facial syndrome: a clinical and genetic analysis. Pediatrics. 1981 Feb;67(2):167-72. PubMed PMID: 7243439.

[3]: Carter MT, St Pierre SA, Zackai EH, Emanuel BS, Boycott KM. Phenotypic delineation of Emanuel syndrome (supernumerary derivative 22 syndrome): Clinical features of 63 individuals. Am J Med Genet A. 2009 Aug;149A(8):1712-21. doi:10.1002/ajmg.a.32957. PubMed PMID: 19606488; PubMed Central PMCID: PMC2733334.

 [4]: Ko JM, Kim JB, Pai KS, Yun JN, Park SJ. Partial tetrasomy of chromosome 22q11.1 resulting from a supernumerary isodicentric marker chromosome in a boy with cat-eye syndrome. J Korean Med Sci. 2010 Dec;25(12):1798-801. doi: 10.3346/jkms.2010.25.12.1798. Epub 2010 Nov 24. PubMed PMID: 21165297; PubMed Central PMCID: PMC2995236.

[5]: Macedo MS, Figueiredo AR, Ferreira NN, Barbosa IM, Furtado MJ, Correia NF, Gomes MP, Lume MR, Menéres MJ, Santos MM, Meireles MA. Bilateral proliferative retinopathy as the initial presentation of chronic myeloid leukemia. Middle East Afr J Ophthalmol. 2013 Oct-Dec;20(4):353-6. doi: 10.4103/0974-9233.120016. PubMed PMID: 24339689;PubMed Central PMCID: PMC3841957

Enlaces para obtener más información sobre dichas enfermedades:

Síndrome de Opitz G/BBB

Síndrome del ojo de gato

Síndrome Velocardiofacial

Síndrome de Emanuel

Cromosoma Filadelfia

Sintomatología y Signos clínicos

Esta enfermedad se puede diagnosticar durante el embarazo o después del nacimiento. La prueba genética es definitiva para el diagnóstico de una trisomía en el cromosoma 22.

Los casos de trisomía completa son mortales y los afectados no sobrepasan la semana 20 de gestación, pero en el supuesto de que se produzca un mosaicismo del cromosoma 22 la esperanza de vida del paciente no sobrepasaría los 20 años, y presentaría los siguientes signos clínicos:

Niño con cuello alado y micrognatia

Generales:
-Hemidistrofia (desarrollo desigual de ambos lados del cuerpo).
-Hipotrofia.

En la cabeza:
-Microcefalia con un aplastamiento occipital.
-Retraso mental severo o grave.
-Cejas semicirculares.
-Micrognatia (mandíbula pequeña).
-Orejas grandes y redondeadas con rotación posterior acompañadas por papilomas o fístulas.
-Labio leporino.
-Cuello alado, corto y recubierto de numerosos repliegues de piel.

En el abdomen:

Ano imperforado

-Hernias inguinales y diafragmáticas frecuentes.
-Luxación congénita de la cadera.
-Órganos genitales del varón hiploplásicos (menor número de células, suponiendo esto la falta de desarrollo), con micropene y criptorquidia. Órganos genitales femeninos normales.
-Ano imperforado.
-Agenesia renal.

En las extremidades:                                                                            -Dedos finos y largos con hipersensibilidad.           

Genu varo y orejas grandes y redondeadas

-Genu varo.

Vasculares:
-Estenosis pulmonar.
-Coartación aórtica (estrechamiento de la arteria aorta).
-Cianosis (flujo de sangre pobre en oxígeno por los vasos mezclándose con la sangre oxigenada), lo que produce piel morada u oscura en labios y extremidades.

Estos son los signos clínicos que suelen presentar aquellos afectados por este mosaicismo del cromosoma 22 sobrevivientes al embarazo, aunque en pocas ocasiones todos estos signos se expresan en un mismo enfermo. Por otro lado, existen otras alteraciones menos frecuentes que también se relacionan con este trastorno genético como son:

Síndrome de ojo de gato

- Síndrome de ojo de gato, que ocasiona un, como hemos mencionado anteriormente, coloboma (fisura, hendidura u orificio en el iris), cataratas y retraso en el desarrollo neuropsicológico.

- Síndrome de Game-Friedman-Paradice, caracterizado por retardo del crecimiento, exceso de líquido en el interior del cráneo y presencia de pulmones subdesarrollados.

- Arrinencefalia (ausencia del tracto olfatorio y desarrollo incompleto del bulbo, así como carencia de separación entre los hemisferios cerebrales) acompañado de anoftalmia en los casos más graves.

- Síndrome velocardiofacial: Se asocia con cardiopatías congénitas , anomalías del paladar, la disfunción del sistema inmune incluyendo enfermedades autoinmunes, hipocalcemia y la deficiencia de la hormona del crecimiento.



Bibliografía

1. Genetics Division, Department of Morphology and Genetics, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil: Guilherme RS, Soares KC, Simioni M, Vieira TP, Gil-da-Silva-Lopes VL, Kim CA, Brunoni D, Spinner NB, Conlin LK, Christofolini DM, Kulikowski LD, Steiner CE, Melaragno MI. Am J Med Genet A. 2014 Apr 3. doi: 10.1002/ajmg.a.36512. PubMed Central PMID: 24700634.

2. Department of Obstetrics and Gynecology, Mackay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan. Chen CP, Ko TM, Chen YY, Su JW, Wang W. Gene. 2013 Sep 15;527(1):384-8. doi: 10.1016/j.gene.2013.05.061. Epub 2013 Jun 6. PMID: 23747353.

3. Pediatric Residency Program, McMaster University, Hamilton, Canada. Abdelgadir D, Nowaczyk MJ, Li C. Am J Med Genet A. 2013 May;161A(5):1126-31. doi: 10.1002/ajmg.a.35812. Epub 2013 Mar 25. Review. PMID: 23529842.

4. Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Modena, Modena, Italy. Mazza V, Latella S, Fenu V, Ferrari P, Bonilauri C, Santucci S, Percesepe A.

J Obstet Gynaecol Res. 2010 Oct; 36(5):1116-20. doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01278.x. Epub 2010 Aug 17. PMID: 20722987.

5. Unidad de Genética Médica, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España. Ballesta Martínez MJ, Guillén Navarro E, López Expósito I, Bafalliu Vidal JA, Domingo Jiménez R, Guía Torrent JM, Robles Sánchez F, Sánchez Solís de Querol M. An Pediatr (Barc). 2008 Oct; 69(4):304-10. Spanish. PMID: 18928696.

Pablo Cordero Iglesias

Diagnóstico prenatal de trisomías

Dado que los procesos de diagnóstico prenatal suponen una cierta tensión emocional para la familia, especialmente para la madre, y pueden provocar una morbilidad fetal significativa, se recomienda que sólo se realice diagnóstico prenatal cuando se cumplen una serie de condiciones y en aquellos casos en que está indicado. En concreto, sólo se debe plantear el diagnóstico prenatal en el caso de enfermedades graves para las que exista un método diagnóstico específico y fiable, y que sean susceptibles de tratamiento o prevención. Las indicaciones principales, por tanto, son las cromosomopatías, los defectos del tubo neural, y la edad materna avanzada. Los dos métodos más utilizados para la obtención de material fetal son la amniocentesis y la toma de una biopsia de vellosidades coriónicas.

- Amniocentesis: consiste en la toma de una muestra de líquido amniótico, que contiene células fetales en suspensión. Dichas células se pueden cultivar in vitro para después realizar estudios cromosómicos, bioquímicos o moleculares, lo cual requiere entre 1 y 3 semanas. El procedimiento es guiado por ultrasonidos y, en manos experimentadas, fiable. Sus principales inconvenientes son el límite de edad fetal, ya que no puede realizarse antes de las 15 semanas de gestación, y los riesgos de pérdida fetal que conlleva (en torno al 0,5-1%).

- Biopsia de vellosidades coriónicas: puede realizarse durante el primer trimestre del embarazo, en torno a la décima semana, y es especialmente útil para realizar estudios moleculares y en la presencia de un riesgo alto de cromosomopatía. En cambio, es menos utilizada que la amniocentesis cuando el riesgo de alteraciones citogenéticas es bajo. El procedimiento se realiza mediante punción a través de la pared abdominal (transabdominal) o a través del cuello del útero (transcervical), bajo guía ecográfica. En ese momento, el tejido coriónico todavía no forma una placenta propiamente dicha, por lo que la biopsia se examina bajo microscopio y se aíslan las vellosidades (que únicamente contienen tejido fetal). El material obtenido puede utilizarse directamente (sin necesidad de cultivo) para estudios moleculares o enzimáticos. En general, este procedimiento se reserva para embarazos de alto riesgo, ya que la probabilidad de pérdida fetal es mayor que en la amniocentesis (en torno al 2-3%).

Dado el riesgo relativamente alto de daño fetal que tienen la amniocentesis y, sobre todo, la obtención de vellosidades coriónicas, desde hace años se están buscando métodos no invasivos que permitan realizar estudios moleculares o bioquímicos en material fetal. Entre éstos, están siendo muy utilizados los métodos ecográficos, el análisis bioquímico de sangre materna, el análisis de células fetales presentes en la sangre materna, o incluso la obtención de sangre fetal (aunque este procedimiento es más invasivo y por tanto más peligroso que los otros mencionados). Con la proliferación de las técnicas de fertilización in vitro, hoy en día también es posible realizar diagnóstico genético preimplantatorio, obteniendo un blastómero a partir de un embrión de pocas células y realizando estudios moleculares a partir del ADN de esa única célula. Por desgracia, todavía no existen datos claros acerca del posible daño fetal que pueda producir. 

Bibliografía:

-www.unav.es

Rubén Romero Miguel

Investigación referida a la trisomía del cromosoma 22

Obsérvese la atresia anal y la hipospadia en este recién nacido

La trisomía del 22 es una aberración genética bastante infrecuente (1 de cada 30000-50000 nacidos vivos), aunque se encuentra en el 6% de los abortos espontáneos. Los casos de supervivencia post-parto de individuos con esta anormalidad son realmente escasos. La mortalidad (prácticamente total) derivada de una trisomía completa en el par cromosómico 22 se debe principalmente a las severas malformaciones de los órganos asociadas (retraso del crecimiento intrauterino, dolicocefalia, hipoplasia renal, hipospadia…).


A la hora de abordar lo documentado en la literatura sobre la trisomía del 22, habríamos de distinguir, como hemos hecho en las anteriores entradas, entre:
· -Trisomía completa del 22.
· -Trisomía incompleta o mosaicista (trisomy 22 mosaicism): caracterizada por su compatibilidad con la vida (esperanza de vida menor a 20 años).

Sobre la primera, solo se han reportado casos (tremendamente infrecuentes) de supervivencia. Con una media de supervivencia situada en los 4 días tras el parto, Tinkle et al. [2003]. Situándose la vida más prolongada de un individuo con esta aberración genética en 3 años.

Rayos X que muestran hemivértebra torácica

Acerca de la trisomía incompleta, existen alrededor de unos 20 casos documentados. Estos incluyen meras descripciones de las malformaciones presentes en el recién nacido, pruebas diagnósticas pre y postnatales (para determinar el grado de trisomía por medio de la GCH, o hibridación genómica comparada, así como radiografías de tórax, miembros, cráneo... estudios histológicos, etc.), así como la evolución del paciente. Algunos autores (T. Heinrich, I. Nanda, [...], and M. Schmid) señalan la necesidad del estudio exhaustivo del desarrollo neurológico en estos pacientes con el fin de poder aportar un riguroso consejo genético a los familiares previo al nacimiento.

BIBLIOGRAFIA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24093507

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23479418

Luis Flores Sánchez de León